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近兩年，多種降低脂蛋白(a)（Lp[a]）的藥物臨床試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)入白熱化階段。今天，又是誰(shuí)帶著成果上臺(tái)呢？

前日，兩款Lp(a)降脂藥的II期臨床結(jié)果同時(shí)于《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》期刊驚艷亮相。

一款是Lp(a)的首個(gè)口服降脂藥muvalaplin[1]，此次II期臨床結(jié)果顯示，相比于安慰劑，12周、每日一次240 mg的muvalaplin治療可以使Lp(a)水平≥175 nmol/L、具有較高心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的患者Lp(a)水平降低達(dá)85.8%。

另一款是腹部皮下注射的小干擾 RNA（siRNA）藥物zerlasiran[2]，相比于安慰劑，以450 mg、每24周兩次的給藥方式進(jìn)行治療36周后，zerlasiran使Lp(a)水平≥125 nmol/L、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者的Lp(a)平均水平降低85.6%，且藥效持久，治療結(jié)束半年內(nèi)Lp(a)水平穩(wěn)定較低。

兩個(gè)藥物的安全性都可靠。

脂蛋白(a)（Lp[a]）已被證明是動(dòng)脈粥樣硬化和主動(dòng)脈瓣狹窄心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高于50mg/dL（125nmol/L）通常被認(rèn)為屬于較高水平，臨床上尚無(wú)獲批藥物進(jìn)行治療。

很多研究喜歡拿Lp(a)和另一個(gè)心血管“殺手”進(jìn)行掰頭，也就是低密度脂蛋白（LDL）或者說(shuō)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖說(shuō)LDL水平高在人群中更普遍存在，但是Lp(a)的毒性可謂是一節(jié)更比六節(jié)強(qiáng)，每顆粒Lp(a)是LDL的致動(dòng)脈粥樣硬化性的大約6.6倍[3]。即使求救“神奇海螺”他汀，將LDL-C降至較低水平也無(wú)法完全抵消由Lp(a)增加的疾病風(fēng)險(xiǎn)[4]。

還有件棘手的事情，Lp(a)這東西難以通過(guò)改變生活飲食習(xí)慣來(lái)改變，幾乎是刻在DNA里的（80%-90%由基因決定），于生命早期就已達(dá)到一定水平，隨后基本保持穩(wěn)定[5]。這么一比，LDL-C竟好似溫柔了些。

不能用他汀，不能靠改善飲食，現(xiàn)有的法子行不通，那就另尋他路了。

Lp(a)由載脂蛋白(a) (apo[a])與含有apo B100蛋白的LDL樣顆粒結(jié)合通過(guò)非共價(jià)結(jié)合形成。針對(duì)它的結(jié)構(gòu)和誘導(dǎo)心血管疾病的病理機(jī)制，應(yīng)對(duì)之策主要有兩個(gè)大方向：

一是限制apo(a)的合成。apo(a)由LHA基因編碼，在肝臟中合成。對(duì)LHA做手腳，可以開(kāi)發(fā)靶向LHA的小干擾 RNA（siRNA）藥物，代表有l(wèi)epodisiran、olpasiran、zerlasiran；或者是靶向LHA的反義寡核苷酸（ASO）藥物，代表有pelacarsen。

二是限制Lp(a)的組裝，代表有muvalaplin。不同于上述幾種藥物的注射療法，muvalaplin是首個(gè)口服藥，通過(guò)阻斷apo(a)與apoB結(jié)合、抑制Lp(a)形成。

截至目前，lepodisiran的I期臨床試驗(yàn)[6]、olpasiran的II期臨床試驗(yàn)[7]、pelacarsen的II期臨床試驗(yàn)[8]已完成，數(shù)據(jù)喜人、優(yōu)勢(shì)不同。今天為大家獻(xiàn)上的是zerlasiran和muvalaplin的最新臨床結(jié)果。

澳大利亞莫納什大學(xué)維多利亞心臟研究所的Stephen J. Nicholls團(tuán)隊(duì)，領(lǐng)銜完成了Lp(a)口服降脂藥muvalaplin的II期臨床試驗(yàn)。

試驗(yàn)共招募233名來(lái)自多個(gè)國(guó)家Lp(a)水平≥175 nmol/L、年齡≥40歲的患者，中位年齡為66歲，33%為女性?；颊叩男难苁录L(fēng)險(xiǎn)高，患有冠狀動(dòng)脈疾病或缺血性卒中、外周動(dòng)脈疾病、2型糖尿病、家族性高膽固醇血癥。

患者被隨機(jī)分配至四個(gè)治療組，包括三個(gè)不同劑量的muvalaplin治療組和一個(gè)安慰劑對(duì)照組，每天口服一次藥物。

12周治療后，muvalaplin在所有劑量組中均顯著降低了Lp(a)濃度，且呈現(xiàn)明顯的劑量依賴(lài)性，而安慰劑組未觀察到明顯變化。與安慰劑相比，使用完整Lp(a)測(cè)定法時(shí)，10 mg/天、60 mg/天、240 mg/天劑量的muvalaplin治療分別使Lp(a)水平降低47.6%、81.7%、85.8%；使用基于apo(a)的測(cè)定法時(shí)，分別降低40.4%、70.0%、68.9%。

次要終點(diǎn)中，完整Lp(a)測(cè)定法顯示，接受60 mg/天或240 mg/天劑量治療的患者里，超過(guò)95%的人在12周內(nèi)將Lp(a)水平降低至125 nmol/L以下。

另外，接受60 mg/天或240 mg/天劑量治療的患者LDL-C水平在治療12周后分別降低16%、21.3%，任何劑量均未觀察到高超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的變化，也沒(méi)有安全性或耐受性問(wèn)題。

zerlasiran的II期臨床試驗(yàn)由美國(guó)克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心的Steven E. Nissen團(tuán)隊(duì)完成。

試驗(yàn)共招募178名Lp(a)水平≥125 nmol/L、年齡在18-80歲之間的患者，均患有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病。患者的中位年齡63.7歲，女性占25.8%，被隨機(jī)分配至五個(gè)治療組，包括兩個(gè)安慰劑組和三個(gè)不同劑量的zerlasiran治療組，均通過(guò)腹部皮下注射給藥。

36周治療后，將兩個(gè)安慰劑組的數(shù)據(jù)進(jìn)行合并，發(fā)現(xiàn)zerlasiran各治療組均可顯著降低Lp(a）水平。相比于合并安慰劑組，接受450 mg、每24周兩次治療的患者Lp(a)平均水平降低85.6%、中位水平降低94.5%；接受300 mg每16周三次治療的患者Lp(a)平均水平降低82.8%，中位水平降低96.4%；接受300mg、每24周兩次治療的患者Lp(a)水平降低81.3%、中位水平降低90.0%。

每24周450 mg、每16周300 mg、每24周300 mg的zerlasiran治療，還可以使患者的LDL-C水平在為期36周的療程后平均降低25.1%、31.9%、29.7%。

研究者們對(duì)患者進(jìn)行后續(xù)隨訪(fǎng)。結(jié)果顯示，zerlasiran在不同劑量組中均表現(xiàn)出較長(zhǎng)的持續(xù)療效，首次給藥后48周時(shí)患者Lp(a)水平仍相較于合并安慰劑組降低78.7%-83.0%，60周時(shí)降低幅度可維持在71.8%-79.2%。

zerlasiran治療最常見(jiàn)的不良事件是輕度注射部位反應(yīng)，給藥后第一天有2.3%-7.1%的參與者反映輕度疼痛，無(wú)治療相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

新的風(fēng)暴已經(jīng)出現(xiàn)，怎么能夠停滯不前？Lp(a)的惡行被陸續(xù)揭露，靶向Lp(a)的降脂藥走向臨床也指日可待了。