近年來，我國藥物研發(fā)取得了突飛猛進的發(fā)展，并始終保持著旺盛的創(chuàng)新活力，眾多領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)從無到有的重大突破，顯著縮小了與世界頂尖治療產(chǎn)品技術(shù)水平的差距，極大地滿足了患者的治療需求。同時，藥物研發(fā)模式也經(jīng)歷了深刻的變革：國產(chǎn)藥由最初的仿制藥為主導(dǎo)，逐步向創(chuàng)新藥領(lǐng)域拓展；進口藥則由原先的滯后引進，逐步向全球同步研發(fā)過渡。此外，隨著研發(fā)實力的提升，國內(nèi)制藥企業(yè)開始嘗試License-out 授權(quán)（海外企業(yè)進行后期研發(fā)和銷售）的研發(fā)模式，使我國的創(chuàng)新藥逐步走向世界，為全球更多患者提供治療選擇。與此相伴，我國藥品審評能力顯著提升。藥品監(jiān)管部門持續(xù)深化藥品審評審批制度改革，著力構(gòu)建一套科學(xué)且完備的藥品審評質(zhì)量管理規(guī)范（good reviewpractice，GRP），以整合各方資源，優(yōu)化審評流程，確保審評工作及其管理的質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)相統(tǒng)一。同時，通過提高審評效率和透明度，進一步明晰了審評流程，為公眾提供更加清晰、透明的藥品審評信息，為藥品加快上市提供有力保障。

   本文以抗腫瘤藥物發(fā)展為例，總結(jié)了我國藥品審評審批制度改革在推動藥物研發(fā)上市中取得的進步和成果?？梢钥吹剑覈鼓[瘤藥物研發(fā)實現(xiàn)了從細(xì)胞毒性藥物到小分子靶向藥物，再到免疫治療藥物，以及在近年來備受矚目的細(xì)胞治療藥物等領(lǐng)域的重大突破，在這個過程中，我國抗腫瘤藥物審評評價體系建設(shè)、注冊申請路徑創(chuàng)新、臨床審評技術(shù)演進為抗腫瘤藥物的研發(fā)創(chuàng)新提供了堅實的技術(shù)指導(dǎo)和有力的制度保障。

1 我國抗腫瘤藥物審評評價體系的建設(shè)

2018 年以前，國產(chǎn)藥物以仿制藥為主。2018年開始，創(chuàng)新藥批準(zhǔn)數(shù)量呈逐年遞增趨勢，特別是國產(chǎn)創(chuàng)新藥數(shù)量較之前明顯增多，其中2021年國產(chǎn)新藥的上市數(shù)量更是首次超過了進口藥。尤其是隨著藥物研發(fā)技術(shù)、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)等基礎(chǔ)研究不斷深入，我國抗腫瘤藥物領(lǐng)域迅速發(fā)展，這不僅對藥物研發(fā)企業(yè)提出了更高的要求，也對藥品監(jiān)管部門提出了新的挑戰(zhàn)。

為應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，一方面，我國藥品監(jiān)管部門積極對接國際藥品監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。自2017 年我國藥品監(jiān)管部門正式成為國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（The International Council for Harmonisation of TechnicalRequirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）的成員國以來，致力于將ICH 的指導(dǎo)原則在國內(nèi)轉(zhuǎn)化實施。目前，國家藥監(jiān)局已經(jīng)基本完成了ICH 當(dāng)下全部指導(dǎo)原則的落地實施工作，這一里程碑式的成就標(biāo)志著我國在藥品注冊申請、審評審批、質(zhì)量控制等核心領(lǐng)域已經(jīng)與國際接軌。同時，我國還積極參與ICH 的各項活動，為推動全球藥品監(jiān)管體系的完善貢獻了中國智慧和中國方案，展現(xiàn)大國擔(dān)當(dāng)，顯著提升了我國在全球藥品監(jiān)管領(lǐng)域的地位和影響力。

另一方面，為解決藥物研發(fā)企業(yè)在藥品研發(fā)過程中的技術(shù)性難題，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心制定并發(fā)布了一系列指導(dǎo)原則，進一步完善抗腫瘤藥物的審評評價體系。截至2024 年3 月，藥審中心已累計發(fā)布技術(shù)指導(dǎo)原則503 項，其中腫瘤適應(yīng)癥相關(guān)指導(dǎo)原則61 項。這些指導(dǎo)原則的制定和發(fā)布，為藥物研發(fā)企業(yè)提供了明確的技術(shù)指導(dǎo)和規(guī)范，在指引抗腫瘤創(chuàng)新藥物的研發(fā)方向、加速境外已上市抗腫瘤藥物的引進流程以及推動兒童抗腫瘤藥物的研發(fā)和上市等多個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，起到了至關(guān)重要的作用。

2 我國抗腫瘤藥物注冊申請路徑的創(chuàng)新

加快藥品審評審批的速度，是藥品監(jiān)管部門對公眾關(guān)于提高審批效率需求的及時回應(yīng)，也是滿足臨床迫切需求的關(guān)鍵措施。2020年版《藥品注冊管理辦法》新增了附條件批準(zhǔn)程序、突破性治療藥物程序、優(yōu)先審評審批程序及特別審批程序，形成了我國藥品加快上市注冊的“四條路徑”。這項改革促進了以臨床價值為導(dǎo)向的藥品研發(fā)，特別是在抗腫瘤藥物這種創(chuàng)新性更強、研發(fā)速度更快的領(lǐng)域，為研發(fā)機構(gòu)提供了在市場競爭中取得先機的可能，為推動行業(yè)創(chuàng)新注入了新的活力。尤為重要的是，針對腫瘤這類嚴(yán)重威脅公眾生命健康的疾病，加速新藥的研發(fā)與上市為患者帶來的是生存的希望。

在“四條路徑”中，附條件批準(zhǔn)是最具開創(chuàng)性的，也是鼓勵藥物創(chuàng)新研發(fā)的最有力措施之一。這一概念的引入，可追溯至2016 年2 月發(fā)布的《總局關(guān)于解決藥品注冊申請積壓實行優(yōu)先審評審批的意見》（已廢止），該文件首次提出了“有條件批準(zhǔn)上市”的情形，是首次在我國引入藥品非完全批準(zhǔn)上市的概念。隨后，在2017 年10 月發(fā)布的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》^[1] 中，采用了“附帶條件批準(zhǔn)”的表述。新修訂《藥品管理法》^[2] 則在法律層面正式確立了附條件批準(zhǔn)的制度框架?；谒幤费邪l(fā)與審評的實際操作經(jīng)驗，2020 年版《藥品注冊管理辦法》^[3] 明確規(guī)定了可以申請附條件批準(zhǔn)的多種情形。此外，為了進一步明確工作機制和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，還相繼發(fā)布了《藥品附條件批準(zhǔn)上市申請審評審批工作程序（試行）》^[4] 和《藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》^[5]。據(jù)統(tǒng)計，截至2024 年3 月，我國獲得附條件批準(zhǔn)的抗腫瘤藥物已有70 種（涵蓋82個抗腫瘤適應(yīng)癥）。

在加快審評審批的同時，后續(xù)的監(jiān)管措施也在不斷加強。例如，針對附條件批準(zhǔn)后如何有效督促申請人及時完成確證研究的問題，各國監(jiān)管部門都在積極探索。2022 年12 月，美國通過了《2022年食品和藥品綜合改革法案》（The Food and Drug Omnibus Reform Actof 2022）， 該法案賦予了美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food andDrugAdministration，F(xiàn)DA）撤回加速批準(zhǔn)的權(quán)力。在我國，藥品注冊證書的常規(guī)批準(zhǔn)有效期設(shè)定為5 年^[3]，因此，對于附條件批準(zhǔn)的藥品注冊證書，其有效期亦不得超過5 年。但是，由于補充應(yīng)用驗證性試驗數(shù)據(jù)的審評時限為200 天，因此，申請人原則上需在附條件批準(zhǔn)后的4 年內(nèi)提交相關(guān)數(shù)據(jù)。2023 年8 月25 日，國家藥監(jiān)局公開征求了《藥品附條件批準(zhǔn)上市申請審評審批工作程序（試行）（修訂稿征求意見稿）》^[6] 的意見，明確指出，上市后需繼續(xù)完成的研究工作，其完成時限原則上不超過4 年；對于附條件批準(zhǔn)上市的品種/ 適應(yīng)癥，只有完成所附條件研究并將批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)后，方可啟動再注冊工作。此舉旨在確保藥品的安全性和有效性，平衡抗腫瘤藥物的風(fēng)險和收益。

3 我國抗腫瘤藥物臨床審評技術(shù)的演進

強大的監(jiān)管助力高質(zhì)量發(fā)展，藥品監(jiān)管科學(xué)的進步為藥物研發(fā)提供有力支撐。我國抗腫瘤藥物審評評價體系的逐步建立與完善，正是藥品監(jiān)管科學(xué)與藥物研發(fā)相互促進的成果。

3.1 單臂試驗為無藥可治的患者盡早提供治療機會

20 世紀(jì)20 年代初期，隨機化概念被引入科學(xué)研究領(lǐng)域。自20 世紀(jì)60 年代起，為確保藥物的有效性評價具有科學(xué)性和可靠性，隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）被廣泛應(yīng)用，并成為公認(rèn)的評估藥物有效性的金標(biāo)準(zhǔn)。

在細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物治療的背景下，抗腫瘤藥物的研發(fā)模式主要遵循3 個階段的臨床試驗流程：①Ⅰ期臨床試驗聚焦于末線腫瘤患者，通過逐步增加藥物劑量的方式，探索試驗藥物的******耐受劑量（maximal tolerable dose，MTD）。②Ⅱ期臨床試驗在已確定的安全劑量范圍內(nèi)，選擇一個盡可能高的劑量，針對潛在有應(yīng)答的腫瘤患者人群進行擴展研究，從而完成概念驗證。③Ⅲ期臨床試驗在目標(biāo)患者群體中開展一項RCT 研究，為藥物的上市提供有力支持。這種嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难邪l(fā)流程確保了抗腫瘤藥物的安全性和有效性，為患者提供了更為可靠的治療選擇。

盡管RCT 在藥物研發(fā)中具有重要地位，但其對樣本量和研究時間有較高要求，使臨床急需的抗腫瘤藥物上市需要經(jīng)歷較長時間。因此，在某些特殊情況下，藥品監(jiān)管部門必須考慮采用沒有對照組的單臂試驗（single arm trial，SAT）作為審評依據(jù)。例如，我國首個基于單臂研究申報上市的藥品西達本胺（英文名稱：Chidamide，英文別名：CS055）于2014 年獲得批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)難治的外周T 細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T cell lymphomas，PTCL）^[7]。

在西達本胺的研發(fā)過程中，國內(nèi)針對復(fù)發(fā)難治的PTCL 尚未有療效確切的藥物問世。西達本胺通過Ⅰ期臨床試驗初步評估了安全性和耐受性，并為其后續(xù)給藥劑量提供了研究依據(jù)^[8]。在此基礎(chǔ)上，申請人、臨床專家與藥審中心共同確定了采用多中心、單臂、非隨機、開放的研究設(shè)計方案，以客觀緩解率（objective response rate，ORR）作為主要研究終點，設(shè)定了ORR 不低于27%，95% 置信區(qū)間（confidence interval，CI）下限不低于15% 的目標(biāo)，并要求由獨立評審委員會（Independent ReviewCommittee，IRC）對其有效性進行評價。研究結(jié)果顯示，79例復(fù)發(fā)難治的PTCL 受試者在接受西達本胺治療后， 經(jīng)IRC 評估ORR 為27.8%（95%CI ：18.3%~39.0%），達到了試驗預(yù)設(shè)^[9]。西達本胺上市后，一項針對復(fù)發(fā)難治的PTCL 的真實世界研究結(jié)果顯示，西達本胺的ORR 為39.06%，體現(xiàn)了較好的一致性^[10]。繼西達本胺之后，多個國內(nèi)外藥物通過單臂研究得以附條件批準(zhǔn)上市。

為了規(guī)范藥物研發(fā)單位合理地應(yīng)用單臂臨床試驗設(shè)計，2020 年藥審中心制定發(fā)布了《單臂試驗支持上市的抗腫瘤藥進入關(guān)鍵試驗前臨床方面溝通交流技術(shù)指導(dǎo)原則》^[11] 和《單臂試驗支持上市的抗腫瘤藥上市許可申請前臨床方面溝通交流技術(shù)指導(dǎo)原則》^[12] 兩項指導(dǎo)原則。2023 年，又發(fā)布了《單臂臨床試驗用于支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術(shù)指導(dǎo)原則》^[13]，系統(tǒng)闡述了當(dāng)前對單臂臨床試驗用于支持抗腫瘤藥物上市申請的適用性的科學(xué)認(rèn)識。

單臂臨床試驗的應(yīng)用更加科學(xué)審慎。單臂臨床試驗作為關(guān)鍵性研究的前提，必須是藥物的作用機制清晰明了。對于罕見腫瘤這類難以實施對照研究的疾病，只有在藥物療效非常突出的情況下，單臂臨床試驗才可能是合適的臨床試驗設(shè)計。否則，應(yīng)更多采用對照研究，借助中間臨床終點或替代終點[ 例如ORR、完全緩解率（completeresponse rate，CRR）等] 來支持藥物的附條件批準(zhǔn)上市，之后再通過同一研究的長期隨訪或重新開展一項RCT 的無進展生存期（progression-free survival，PFS）或總生存期（overall survival，OS）等結(jié)果，進一步確證藥物的有效性和安全性，以支持其完全批準(zhǔn)。

3.2 生物標(biāo)志物為患者帶來精準(zhǔn)治療

早期，腫瘤治療主要依賴于細(xì)胞毒性藥物，但缺乏特異性。然而，隨著靶向治療和免疫治療的發(fā)展，腫瘤治療逐漸變得更加精準(zhǔn)。這種精準(zhǔn)不僅體現(xiàn)在藥物更準(zhǔn)確地針對腫瘤細(xì)胞，還體現(xiàn)在更準(zhǔn)確地定位獲益人群。

經(jīng)過精確識別目標(biāo)治療人群后，藥物的有效性通常會得到顯著提升。對于藥物研發(fā)企業(yè)而言，精確篩選潛在受益人群，可以進一步凸顯藥物的有效性，進而大幅提高藥物臨床研發(fā)的成功率和藥品上市的速度。生物標(biāo)志物作為一種重要的工具，有助于特定人群的富集。鑒于此，2021 年藥審中心發(fā)布了《生物標(biāo)志物在抗腫瘤藥物臨床研發(fā)中應(yīng)用的技術(shù)指導(dǎo)原則》^[14]，詳細(xì)闡述了生物標(biāo)志物的定義和分類，并重點強調(diào)了生物標(biāo)志物在抗腫瘤藥物有效性和安全性研究中的應(yīng)用。

值得注意的是，與采用陽性與陰性二分法定性評估的生物標(biāo)志物不同（即陽性患者接受治療后效果良好，而陰性患者則無明顯療效），部分藥物療效與生物標(biāo)志物的表達水平緊密相關(guān)。例如，細(xì)胞程序性死亡配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）的表達水平對PD-1/PD-L1抑制劑的治療效果有明確影響。為評估PD-L1 表達水平，學(xué)界制定了例如腫瘤細(xì)胞陽性比例分?jǐn)?shù)（tumorproportion score, TPS）、聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)（combined positive score,CPS）等評價標(biāo)準(zhǔn)。通過精確測定PD-L1 表達水平，可以為免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用提供重要指導(dǎo)。

以帕博利珠單抗為例，研究結(jié)果顯示，對于PD-L1 TPS ≥ 50% 的一線非小細(xì)胞肺癌（nonsmallcell lung cancer，NSCLC） 患者， 使用帕博利珠單抗治療，經(jīng)過5 年的隨訪，中位OS達到了26.3 個月，5 年生存率高達31.9%，該療效顯著優(yōu)于現(xiàn)有的化療方案^[15]。因此，如果選擇TPS ≥ 50% 的NSCLC 作為目標(biāo)適應(yīng)癥，療效可能更突出，研發(fā)成功率更高，甚至可能加速藥物的上市時間。

隨著分子診斷學(xué)的不斷進步，能精準(zhǔn)識別驅(qū)動腫瘤疾病生物學(xué)改變的核心基因變異成為了可能，進而改變了臨床治療的整體策略。腫瘤遺傳學(xué)的研究亦揭示出其復(fù)雜性，致癌變異通常缺乏特異性，致癌基因可在多種癌癥類型中被共享。第二代測序技術(shù)在臨床腫瘤學(xué)中的普及，為檢測這些跨腫瘤類型的分子生物標(biāo)志物提供了有力工具，從而催生了“泛腫瘤”這一新興概念?！胺耗[瘤”作為一種新穎的疾病認(rèn)知框架，從腫瘤起源與發(fā)病機制的角度，將源自不同組織類型的腫瘤視作一種統(tǒng)一疾病^[16]，并致力于探索普適性的治療手段。

2017 年5 月，F(xiàn)DA 正式批準(zhǔn)全球首款針對非特定瘤種的“廣譜抗腫瘤藥物”——帕博利珠單抗，用于治療具有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）或錯配修復(fù)基因缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）特征的實體瘤患者^[17]。這一批準(zhǔn)不僅拓寬了腫瘤治療的領(lǐng)域，也預(yù)示著腫瘤治療策略從傳統(tǒng)的基于人體起源組織，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐罁?jù)腫瘤遺傳特征的個性化治療。自此之后，國內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)紛紛跟進，研發(fā)并上市了多款不限瘤種的抗腫瘤藥物。截至2024 年2 月，我國已批準(zhǔn)了7 款不限瘤種的抗腫瘤藥物，這些藥物的陸續(xù)上市不僅體現(xiàn)了臨床實踐、基礎(chǔ)研究與藥品監(jiān)管銜接的不斷進步，更彰顯了我國腫瘤治療領(lǐng)域從組織起源向遺傳特征的重要轉(zhuǎn)變。

    此外，截至2023 年底，我國已有新藥73 個和改良型新藥的109 項上市申請，使用生物標(biāo)志物來精準(zhǔn)定位目標(biāo)治療人群，涉及多個適應(yīng)癥領(lǐng)域。

3.3 以患者為中心的人群多樣化

相對于富集人群，在臨床研發(fā)過程中，須充分考慮到患者群體的多樣性，包括處于不同疾病階段的患者以及特殊人群的治療需求。這種兼顧不同需求的策略，彰顯了藥品審評審批工作對治療全面性和普適性的追求。

在抗腫瘤藥物的適應(yīng)癥開發(fā)和申報過程中，通常遵循從末線人群逐步向前線人群推進的規(guī)律。具體而言，研究人員一般以末線患者為基礎(chǔ)，而前線患者群體的適應(yīng)癥開發(fā)相對滯后。然而，這種研發(fā)策略導(dǎo)致前線患者或初治患者無法及時獲得新藥物和新療法，這與腫瘤治療中強調(diào)的“早發(fā)現(xiàn)、早治療”原則相悖。因此，雖然早期探索研究需要在末線患者中開展，但當(dāng)在這部分患者中觀察到試驗藥物具備療效時，即可開始著手在前線或初治適應(yīng)癥中的開發(fā)。以免疫治療為例，針對尚未出現(xiàn)免疫功能嚴(yán)重衰退的早期患者，其治療效果可能更加顯著，此時若及時開發(fā)應(yīng)用于早期腫瘤階段的相關(guān)適應(yīng)癥，對于患者而言，無疑具有更高的臨床價值。

各類腫瘤患者年齡分布特征各異，身體器官功能狀態(tài)亦可能因年齡、病情等差異受影響。隨著抗腫瘤藥物研發(fā)與上市的快速推進，部分研發(fā)企業(yè)在臨床試驗中可能因經(jīng)驗不足而忽略藥物在特定人群中的研究。鑒于此，藥審中心在日常審評及溝通工作中，會強調(diào)并提醒研發(fā)企業(yè)在藥物研發(fā)的起始階段和關(guān)鍵節(jié)點，及時完成相關(guān)研究。

3.4 對照組的升級確?；颊攉@得更優(yōu)治療

在我國，化療仍是多數(shù)腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療，在抗腫瘤新藥的臨床試驗中也通常采用化療作為對照組。隨著新藥的不斷研發(fā)和上市，我國臨床實踐中的標(biāo)準(zhǔn)治療也在逐步演進。如果關(guān)鍵研究仍然以原有的標(biāo)準(zhǔn)治療（例如化療）作為對照，將難以充分展現(xiàn)新藥的臨床價值。針對這種臨床實踐背景和研發(fā)環(huán)境的變化，藥審中心發(fā)布了《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》^[18]，明確指出新藥研發(fā)的核心目標(biāo)應(yīng)為患者提供更優(yōu)質(zhì)的治療選擇，包括更高的有效性、安全性和便利性。同時，應(yīng)重視患者治療需求的動態(tài)變化，對照藥物的選擇應(yīng)能反映并代表臨床實踐中目標(biāo)患者的******治療方案。因此，在藥物研發(fā)過程中，須審慎考慮對照藥物的選擇，以確保新藥能夠真正滿足患者的治療需求，實現(xiàn)其臨床價值。

以晚期NSCLC 一線治療為例，含鉑化療一直是其標(biāo)準(zhǔn)治療方案。在我國，多個PD-1 單抗的Ⅲ期關(guān)鍵研究均選擇了含鉑化療作為對照組。隨著國產(chǎn)PD-1 單抗陸續(xù)在國內(nèi)上市，免疫治療在NSCLC 領(lǐng)域的應(yīng)用日益廣泛，并逐步取代了含鉑化療，成為晚期NSCLC 一線治療的“新標(biāo)準(zhǔn)”。因此，在免疫治療背景下，藥審中心已要求將PD-1 聯(lián)合化療作為晚期NSCLC 一線治療對照研究的新對照組。在同類靶點、同機制藥品已上市的背景下，為確保新藥臨床價值的體現(xiàn)，臨床試驗中可能需要將已上市的同類產(chǎn)品作為對照，或?qū)⒔?jīng)過已上市同類藥物治療后出現(xiàn)的難治或復(fù)發(fā)患者群體作為目標(biāo)適應(yīng)癥人群，以體現(xiàn)新藥的臨床價值。

臨床價值不僅體現(xiàn)于關(guān)鍵研究中對照藥的遴選，更應(yīng)貫穿于藥物研發(fā)的每個環(huán)節(jié)。在新藥研發(fā)的眾多領(lǐng)域中，雙特異性抗體（bispecificantibody，BsAb）備受矚目。據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球臨床試驗數(shù)量呈現(xiàn)出持續(xù)上升的趨勢，截至2019 年3 月，全球商業(yè)化臨床研究階段的BsAb藥物數(shù)量已超過85 個，其中針對腫瘤適應(yīng)癥的BsAb 藥物占比超過85%^[19]。

惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展涉及多種病理組織學(xué)和分子生物學(xué)機制，這使得僅針對單一靶點的單克隆抗體（單抗）通常難以達到理想的治療效果。BsAb 的開發(fā)旨在提供相較于單抗更大的臨床優(yōu)勢，并可能在與其他治療或復(fù)方制劑的聯(lián)合應(yīng)用中表現(xiàn)出優(yōu)勢，但BsAb 在結(jié)構(gòu)和生產(chǎn)工藝上相較于單抗都更為復(fù)雜。為引導(dǎo)藥物研發(fā)機構(gòu)進行科學(xué)、合理的BsAb設(shè)計，避免盲目開發(fā)，藥審中心制定了《雙特異性抗體抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》^[20]。該指導(dǎo)原則強調(diào)，抗體設(shè)計應(yīng)以臨床需求為導(dǎo)向，并要求如果在相同適應(yīng)癥的當(dāng)前最優(yōu)標(biāo)準(zhǔn)治療中，若已包含BsAb 中的任一相同靶點單抗單藥或聯(lián)合用藥時，則在隨機對照研究中，應(yīng)選擇含該單抗的標(biāo)準(zhǔn)治療方案（單藥或聯(lián)合用藥）作為對照藥；若任一靶點具備單抗成藥性，則需審慎評估開發(fā)BsAb 的必要性和合理性。必要時，還需開展與單抗的對照研究。

3.5 終點指標(biāo)更加體現(xiàn)臨床獲益

在評估抗腫瘤藥物療效方面，OS 一直被視為金標(biāo)準(zhǔn)。隨著眾多具備不同作用機制的抗腫瘤藥物陸續(xù)獲得批準(zhǔn)并投入市場，腫瘤患者生存期不斷延長，使某些腫瘤逐漸呈現(xiàn)出慢性疾病的特點。生存期的延長，意味著在臨床試驗中，若以O(shè)S 作為主要療效評價指標(biāo)，所需的觀察與隨訪時間將顯著增長，則可能導(dǎo)致藥物上市時間相應(yīng)推遲。同時，后續(xù)治療選擇變得更加豐富，病情變化也日趨復(fù)雜，這些因素都為OS 評估增加了干擾。因此，為加速腫瘤藥物的研發(fā)進程，研發(fā)過程中采用經(jīng)過合理驗證的替代終點顯得尤為重要。

2020 年版《藥品注冊管理辦法》^[3] 及配套發(fā)布的《藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》^[5]指出，替代終點的選擇需基于其對臨床獲益的預(yù)測能力。具體來說，如果替代終點是已知能夠合理預(yù)測臨床獲益的指標(biāo)，可被用于常規(guī)批準(zhǔn)；如果替代終點是有可能預(yù)測臨床獲益的指標(biāo)，可被用于附條件批準(zhǔn)。然而，通過對采用替代終點獲得批準(zhǔn)的藥物臨床試驗后續(xù)結(jié)果進行回顧性研究，可以發(fā)現(xiàn)替代終點的潛在獲益并不總是能夠轉(zhuǎn)化為患者的實際生存獲益。因此，選擇何種終點作為替代終點，以及在藥物研發(fā)過程中如何恰當(dāng)?shù)剡\用替代終點，顯得尤為關(guān)鍵。此外，各種替代終點具有其獨特的功能特性，有必要結(jié)合疾病的特性、藥物的作用機制、不同臨床試驗階段以及疾病的分期來科學(xué)合理地應(yīng)用替代終點。

以早期的急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）/ 急性髓細(xì)胞性白血?。╝cutemyeloid leukemia，AML）為例，其治療目標(biāo)是獲得深度的緩解，以贏得造血干細(xì)胞移植的機會，因此在這類案例中，CRR 可能被視作合適的替代終點。對于血液腫瘤而言，相較于實體瘤，其病理取材過程相對簡便，為其以微小殘留?。╩inimal residual disease，MRD） 這一替代終點的開發(fā)提供了潛在優(yōu)勢。為此，藥審中心先后發(fā)布了《急性淋巴細(xì)胞白血病藥物臨床試驗中檢測微小殘留病的技術(shù)指導(dǎo)原則》^[21]、《慢性髓細(xì)胞白血病藥物臨床試驗中檢測微小殘留病的技術(shù)指導(dǎo)原則》^[22]、《多發(fā)性骨髓瘤藥物臨床試驗中應(yīng)用微小殘留病的技術(shù)指導(dǎo)原則》^[23] 等多項技術(shù)指導(dǎo)原則。近期，F(xiàn)DA 亦在腫瘤藥物專家委員會（Oncologic Drugs AdvisoryCommittee）會議上討論了未來利用MRD 支持多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域加速批準(zhǔn)的可能性^[24]。

一些疾病進展較快，PFS 的顯著延長本身就是臨床獲益，因此，在這些情況下，將PFS 作為主要研究終點也是合理的。以首個國產(chǎn)CDK4 和CDK6 抑制劑達爾西利為例，在一項針對既往內(nèi)分泌治療無效的激素受體陽性（HR+）晚期乳腺癌患者的Ⅲ期隨機對照研究中，達爾西利聯(lián)合氟維司群相較于單藥氟維司群，顯著延長了患者的PFS（15.7 個月vs 7.2個月，風(fēng)險比為0.42），同時OS 也看到了獲益趨勢^[25]?；谠撗芯拷Y(jié)果，國家藥監(jiān)局于2021 年批準(zhǔn)了達爾西利的上市，為患者提供了新的治療選擇。

處于不同疾病階段的腫瘤開展臨床試驗時，對于試驗終點的考量可能也存在差異。為此，藥品監(jiān)管部門先后發(fā)布了《晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗終點技術(shù)指導(dǎo)原則》^[26]、《晚期肝細(xì)胞癌臨床試驗終點技術(shù)指導(dǎo)原則》^[27] 等指導(dǎo)原則，闡述了在不同的晚期瘤種中不同疾病階段替代終點運用的考慮。

不同藥物作用機制也是在選擇終點時需要考慮的重要因素。在既往的化療及靶向治療藥物的臨床試驗中，PFS 與OS 的相關(guān)性較強，因此常被用作替代終點。以抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drugconjugate，ADC）為例，其類似于化療藥物，在有效性評估中，可將PFS 作為主要終點，而OS作為次要終點。與之不同的是，在免疫治療藥物的臨床試驗中，鑒于免疫檢查點抑制劑的起效具有延遲性，PFS 將難以準(zhǔn)確預(yù)測OS 的獲益。因此，在免疫治療藥物的臨床試驗中，以O(shè)S 作為主要終點可能更為適宜。近年來，我國臨床專家還提出了一種對傳統(tǒng)PFS 的改良研究設(shè)計，該研究設(shè)計在統(tǒng)計上排除了3 個月內(nèi)的早期疾病進展事件，旨在******化PFS 與OS 之間的相關(guān)性^[28-29]。這為我們提供了新的視角，并為開發(fā)新的替代終點提供了思路。

新藥研發(fā)的核心目標(biāo)是患者利益******化。對于腫瘤患者而言，延長其生存期仍是當(dāng)前最關(guān)鍵的目標(biāo)。然而，腫瘤疾病本身及其治療手段均可能給患者帶來沉重的疾病負(fù)擔(dān)，進而嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。因此，在藥物研發(fā)過程中，對患者生存質(zhì)量的提升和生活體驗的改善受到了越來越多的關(guān)注。根據(jù)《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》^[18]，鼓勵申請者運用生活質(zhì)量評估、癥狀評估等患者報告結(jié)果（patient reported outcomes，PRO）工具，深入了解藥物治療在緩解患者癥狀和提高生活質(zhì)量方面的效果；倡導(dǎo)在腫瘤患者群體中收集PRO 數(shù)據(jù)，以獲取無法通過其他傳統(tǒng)評價指標(biāo)（例如OS、PFS）所揭示的重要臨床信息。這些數(shù)據(jù)能夠更全面地反映抗腫瘤藥物治療對患者的影響，以及治療對患者生活質(zhì)量的提升作用。

4 展望

   通過加速審評程序獲批上市的新藥，正在重塑腫瘤治療格局，為我國腫瘤患者帶來更為豐富多樣的治療選擇。從傳統(tǒng)的化療、放療、手術(shù)模式，到現(xiàn)今的單抗、靶向治療、BsAb、ADC 類藥物以及嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫治療（chimeric antigen receptor T cell immuno-therapy，CAR-T）等，這些治療手段更為精準(zhǔn)和多元，顯著延長了患者的生存時間。

   盡管取得了成效，但我國的藥物研發(fā)創(chuàng)新仍面臨著巨大的挑戰(zhàn)。以抗腫瘤藥物為例，隨著國家經(jīng)濟實力的增強和公眾生活質(zhì)量的提升，我國居民疾病譜系發(fā)生了顯著變化，自2006 年起，惡性腫瘤已成為我國首要健康威脅^[30]。同時，我國已經(jīng)進入中度老齡化社會，隨著老齡化進程加速推進，癌癥負(fù)擔(dān)可能會進一步加劇^[31]。據(jù)全球統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2018 年有1810 萬人新診斷為癌癥，其中960 萬人因癌癥去世。在這種背景下，我國以新增病例430 萬例（占全球總數(shù)的24%）和死亡病例290 萬例（占全球總數(shù)的30%）的數(shù)據(jù)，成為全球癌癥負(fù)擔(dān)最重的國家之一^[32]，加速研發(fā)上市抗腫瘤藥物成為滿足患者臨床需求的重大挑戰(zhàn)。

    未來，我國藥品監(jiān)管部門將繼續(xù)積極推動監(jiān)管改革創(chuàng)新，以適應(yīng)包括抗腫瘤藥物在內(nèi)的不斷發(fā)展的臨床治療需求和藥物研發(fā)需求。首先，持續(xù)完善技術(shù)評價體系以確保藥物安全性和有效性。藥品監(jiān)管部門將持續(xù)關(guān)注國際藥品監(jiān)管的最新動態(tài)和技術(shù)進展，引進和借鑒國際先進的評價方法與技術(shù)手段，不斷完善藥物審批流程。加強與國內(nèi)外藥品研發(fā)機構(gòu)的溝通與合作，共同推動藥物技術(shù)創(chuàng)新和質(zhì)量提升。其次，持續(xù)關(guān)注罕見腫瘤、兒童腫瘤等“冷門”領(lǐng)域。這些領(lǐng)域的疾病發(fā)生率相對較低，但患者通常面臨更為嚴(yán)峻的治療挑戰(zhàn)。藥品監(jiān)管部門將持續(xù)引導(dǎo)和鼓勵相關(guān)企業(yè)深入這些領(lǐng)域的藥物研發(fā)，通過政策支持和監(jiān)管創(chuàng)新，提高研發(fā)效率，為患者提供更多有效的治療選擇。此外，持續(xù)加強與臨床醫(yī)生的溝通與合作。深入了解臨床需求和實際療效，為藥物審評審批提供更為科學(xué)、合理的依據(jù)，并積極推動藥物的研發(fā)與臨床應(yīng)用相結(jié)合，形成產(chǎn)學(xué)研用一體化的良性循環(huán)。著力推進細(xì)胞治療等前沿治療方法在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用，促進我國藥物領(lǐng)域的全面發(fā)展。

    總之，我國藥品監(jiān)管部門在未來將繼續(xù)深化藥品審評審批制度改革，持續(xù)推動監(jiān)管創(chuàng)新，為患者獲得更多優(yōu)質(zhì)、安全、有效的治療藥物保駕護航。